La résistance aux antimicrobiens (RAM) constitue une grave menace pour la santé mondiale. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et de nombreuses études ont averti que, si rien n'est fait, la RAM pourrait causer 10 millions de décès par an d'ici 2050 (O’Neill, 2016 ; OMS, 2023). Cette crise n'est pas hypothétique ; elle se déroule déjà dans les hôpitaux, les communautés et les environnements du monde entier.
Pompes à efflux : les systèmes d'expulsion des bactéries
Les pompes à efflux, l'un des mécanismes de résistance les plus anciens et les mieux conservés, permettent aux bactéries d'éjecter activement les antibiotiques de la cellule. Des systèmes clés comme AcrAB-TolC chez les Enterobacteriaceae, NorA chez Staphylococcus aureus et MexAB-OprM chez Pseudomonas aeruginosa réduisent les concentrations intracellulaires de médicaments à des niveaux sublétaux (Li et Nikaido, 2009). Leur large gamme de substrats les rend particulièrement problématiques dans la multirésistance (MDR).
La surexpression des pompes à efflux est souvent régulée par des activateurs transcriptionnels globaux et des facteurs de stress environnementaux, y compris l'exposition à des concentrations sub-inhibitrices d'antibiotiques. Cela signifie que les systèmes d'efflux ne sont pas statiques, ils évoluent en réponse au traitement, ce qui les rend difficiles à cibler pharmacologiquement. De nouvelles recherches explorent les inhibiteurs de pompes à efflux (EPI) comme adjuvants pour restaurer la sensibilité aux antibiotiques (Lomovskaya et al., 2007).
Destruction enzymatique : sabotage moléculaire
De nombreux agents pathogènes bactériens déploient des enzymes pour inactiver chimiquement les antibiotiques :
-
Les β-lactamases et les BLSE hydrolysent les pénicillines et les céphalosporines.
-
Les carbapénémases telles que KPC, NDM et OXA peuvent neutraliser les carbapénèmes de dernier recours.
-
Les enzymes modifiant les aminosides telles que les acétyltransférases et les phosphotransférases désactivent les antibiotiques aminosides.
Ces enzymes ne sont pas seulement efficaces, elles sont codées par des plasmides, ce qui accélère leur propagation via le transfert horizontal de gènes (Bush et Bradford, 2016). Certaines bactéries produisent maintenant des métallo-β-lactamases, qui sont résistantes même à la dernière génération d'inhibiteurs de β-lactamases, compliquant les stratégies de traitement.
La première activité de β-lactamase a été décrite en 1940 par Abraham et Chain (1940), coïncidant avec l'essor de la pénicilline, et la résistance n'a cessé de s'accélérer depuis. Des défis diagnostiques se posent car ces enzymes existent souvent en combinaison avec d'autres mécanismes de résistance.
Modification de cible : éviter la balle
Les bactéries peuvent altérer les structures moléculaires que les antibiotiques sont censés lier :
-
L'expression de PBP2a chez le SARM empêche les antibiotiques β-lactamines de se lier efficacement.
-
La méthylation de l'ARNr 23S perturbe l'activité des macrolides.
-
Les mutations QRDR dans l'ADN gyrase et la topoisomerase IV diminuent l'affinité des fluoroquinolones.
Ces changements sont souvent entraînés par des mutations ponctuelles ou l'acquisition de gènes de résistance. Chez certains agents pathogènes, plusieurs modifications de cible se produisent simultanément, conduisant à une évolution de la résistance par étapes (Chambers, 1997).
La modification de cible est particulièrement préoccupante dans la tuberculose, où la résistance à la rifampicine et à l'isoniazide découle de mutations spécifiques difficiles à inverser et difficiles à détecter avec les diagnostics conventionnels (Telenti et al., 1993).
Perméabilité réduite : Sceller les portes
Les bactéries Gram-négatives développent souvent une résistance en modifiant les porines de leur membrane externe, réduisant ainsi l'absorption des médicaments. Cette stratégie est particulièrement courante chez Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii et Klebsiella pneumoniae, contribuant aux échecs de traitement même avec des carbapénèmes (Delcour, 2009).
Une perméabilité réduite fonctionne souvent en synergie avec les pompes à efflux, rendant ces agents pathogènes doublement résistants. La perte de porines majeures telles qu'OmpK35 et OmpK36 chez Klebsiella a été directement liée à la résistance aux carbapénèmes même en l'absence de gènes de carbapénémase.
Les efforts pour développer des molécules qui contournent ou pénètrent ces barrières, telles que les antibiotiques liés aux sidérophores, gagnent du terrain dans les pipelines précliniques et cliniques précoces (Tommasi et al., 2015).
Transfert horizontal de gènes (HGT) : la résistance en mouvement
Les gènes de RAM peuvent se propager horizontalement via :
-
La conjugaison, ou transfert direct de plasmides entre bactéries
-
La transduction, ou transfert de gènes via des bactériophages
-
La transformation, ou l'absorption d'ADN nu de l'environnement
Cet échange dynamique alimente la pan-résistance et permet aux traits de résistance de se propager à travers les espèces et les écosystèmes (von Wintersdorff et al., 2016).
Les plasmides portent souvent plusieurs gènes de résistance ainsi que des facteurs de virulence, permettant une amélioration simultanée de la pathogenicité et de la résistance aux médicaments. Les éléments génétiques mobiles tels que les transposons et les intégrons accélèrent encore la plasticité génomique des populations bactériennes (Davies et Davies, 2010).
Les réservoirs environnementaux tels que les eaux usées, le ruissellement agricole et même les biofilms de microplastiques servent de plaques tournantes critiques pour l'échange de gènes, soulignant l'urgence des approches "Une seule santé" pour le confinement de la RAM.
Biofilms : Villes microbiennes protectrices
Les biofilms sont des communautés bactériennes multicellulaires encapsulées dans une matrice protectrice. À l'intérieur, les bactéries :
-
Partagent plus facilement les gènes de résistance
-
Réduisent l'activité métabolique, diminuant la sensibilité aux antibiotiques
-
Créent des barrières physiques à la pénétration des médicaments
Les biofilms sont au centre des infections chroniques telles que les plaies, les cathéters et les plaques dentaires. Ils ont maintenant été identifiés sur les surfaces microplastiques en eau douce, étendant potentiellement les réservoirs de RAM dans l'environnement (Arias-Andres et al., 2018).
En plus de protéger les bactéries, les biofilms altèrent les réponses immunitaires de l'hôte, entraînant souvent une inflammation chronique et des lésions tissulaires. Les stratégies de traitement doivent combiner la perturbation mécanique, les antibiotiques ciblés et les inhibiteurs de quorum sensing pour pénétrer efficacement les biofilms (Hall-Stoodley et al., 2004).
Un appel à l'action
Pour lutter contre la RAM, nous avons besoin d'une action coordonnée :
-
Investir dans des diagnostics rapides pour guider une thérapie ciblée
-
Promouvoir des réactifs reproductibles et des outils de surveillance
-
Soutenir la réglementation et la gestion dans les secteurs de la santé humaine, animale et environnementale avec une approche "Une seule santé"
-
Élargir l'accès aux alternatives non antibiotiques, telles que la phagothérapie, les antimicrobiens CRISPR et la modulation du microbiome
La résistance n'est pas inévitable. Elle est une conséquence de l'inaction. La communauté scientifique doit œuvrer pour un accès équitable aux outils, une recherche reproductible et des stratégies d'atténuation de la RAM à l'échelle des systèmes.
Références
Abraham, E.P. et Chain, E. (1940) « An enzyme from bacteria able to destroy penicillin », Nature, 146(3713), pp.837.
Arias-Andres, M. et al. (2018) « Microplastic pollution increases gene exchange in aquatic ecosystems », Science of the Total Environment, 626, pp.1130–1136.
Bush, K. et Bradford, P.A. (2016) « β-lactams and β-lactamase inhibitors: an overview », Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 6(8), a025247.
Chambers, H.F. (1997) « Methicillin resistance in staphylococci: molecular and biochemical basis and clinical implications », Clinical Microbiology Reviews, 10(4), pp.781–791.
Davies, J. et Davies, D. (2010) « Origins and evolution of antibiotic resistance », Microbiology and Molecular Biology Reviews, 74(3), pp.417–433.
Delcour, A.H. (2009) « Outer membrane permeability and antibiotic resistance », FEMS Microbiology Letters, 274(2), pp.258–264.
Hall-Stoodley, L., Costerton, J.W. et Stoodley, P. (2004) « Bacterial biofilms: from the natural environment to infectious diseases », Nature Reviews Microbiology, 2(2), pp.95–108.
Li, X.Z. et Nikaido, H. (2009) « Efflux-mediated drug resistance in bacteria: an update », Drugs, 69(12), pp.1555–1623.
Lomovskaya, O. et al. (2007) « Waltzing transporters and the dance macabre between humans and bacteria », Nature Reviews Drug Discovery, 6(1), pp.56–65.
O’Neill, J. (2016) Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations. Review on Antimicrobial Resistance.
Telenti, A. et al. (1993) « Detection of rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis », The Lancet, 341(8846), pp.647–650.
Tommasi, R. et al. (2015) « ESKAPEing the labyrinth of antibacterial discovery », Nature Reviews Drug Discovery, 14(8), pp.529–542.
von Wintersdorff, C.J.H. et al. (2016) « Dissemination of antimicrobial resistance in microbial ecosystems through horizontal gene transfer », Frontiers in Microbiology, 7, pp.173.